Um exame de sangue mostra hemoglobina normal e, à primeira vista, parece que está tudo certo com o ferro. Mas os dois resultados não dizem exatamente a mesma coisa.
Uma análise internacional publicada em 2013 no American Heart Journal, com 1.506 pacientes com insuficiência cardíaca crônica, ajuda a mostrar essa diferença. Metade dos participantes apresentava deficiência de ferro. Mesmo entre aqueles que não tinham anemia, a alteração estava presente em 45,6%. A deficiência também esteve associada a maior gravidade da doença e maior risco de mortalidade durante o acompanhamento.¹
Anemia e deficiência de ferro são alterações diferentes. A anemia envolve redução da concentração de hemoglobina, proteína presente nas células vermelhas do sangue e responsável pelo transporte de oxigênio. Já a deficiência de ferro indica que o organismo tem estoques ou disponibilidade insuficientes do mineral. Por isso, uma pessoa pode apresentar deficiência de ferro mesmo com a hemoglobina dentro dos valores esperados.¹
Como os médicos identificam a deficiência de ferro
Olhar apenas para a hemoglobina pode deixar parte do quadro de fora.
Na análise de 2013, a deficiência de ferro foi definida pela presença de ferritina abaixo de 100 microgramas por litro ou ferritina entre 100 e 299 microgramas por litro associada à saturação de transferrina abaixo de 20%.¹ A ferritina é uma proteína usada como marcador dos estoques de ferro do organismo. Já a saturação de transferrina ajuda a mostrar quanto ferro está disponível para ser transportado até os tecidos.
Esses valores precisam ser interpretados dentro do contexto clínico. Isoladamente, não são suficientes para indicar suplementação.
A deficiência de ferro pode provocar ou agravar sintomas como cansaço e menor capacidade para realizar esforços, que também são comuns em pacientes com insuficiência cardíaca. Essa sobreposição ajuda a explicar por que os exames têm papel importante na investigação.¹
A partir daí, outra questão passou a ser estudada: corrigir a deficiência de ferro poderia melhorar os sintomas e a evolução desses pacientes?
O que a reposição de ferro consegue melhorar
Os primeiros ensaios randomizados que testaram ferro intravenoso eram relativamente pequenos, mas ajudaram a abrir esse caminho de investigação.
Um estudo publicado em 2009 no New England Journal of Medicine acompanhou 459 pacientes sintomáticos e encontrou melhora dos sintomas, da capacidade física e da qualidade de vida com carboximaltose férrica intravenosa. O benefício também apareceu entre participantes sem anemia.²
Outro ensaio, publicado em 2015 no European Heart Journal, acompanhou 304 pacientes durante um ano. Aos seis meses, quem recebeu ferro intravenoso caminhou, em média, 33 metros a mais no teste de seis minutos em comparação com o grupo placebo. Também houve melhora de sintomas, fadiga e qualidade de vida.³
Pelo tamanho das amostras, esses estudos não são suficientes, sozinhos, para responder a perguntas sobre mortalidade ou outros eventos menos frequentes. São mais úteis para mostrar possíveis efeitos sobre sintomas e capacidade funcional, resultados que depois passaram a ser investigados em estudos maiores.
Ferro oral e intravenoso não são a mesma coisa
A forma de administrar o ferro também faz diferença.
O ferro oral, em comprimidos, precisa ser absorvido pelo intestino. Em 2017, um ensaio publicado no JAMA avaliou 225 pacientes com insuficiência cardíaca, fração de ejeção reduzida e deficiência de ferro que receberam altas doses por via oral durante 16 semanas. O tratamento aumentou pouco os estoques do mineral e não melhorou a capacidade de exercício.⁴
O ferro intravenoso, por sua vez, é administrado diretamente na circulação e não depende da absorção intestinal. Foi essa forma de reposição que apresentou benefícios sobre sintomas e capacidade funcional nos ensaios anteriores.²˒³
Por isso, os resultados dos estudos com ferro intravenoso não podem ser usados como argumento para tomar suplementos por conta própria. São estratégias diferentes, estudadas de maneiras diferentes.
E o efeito sobre internações e mortalidade?
Para saber se o tratamento também poderia reduzir hospitalizações ou mortes, foram necessários estudos maiores.
Em 2020, um ensaio publicado no The Lancet acompanhou 1.132 pacientes de 15 países após uma internação por insuficiência cardíaca aguda. Houve menos novas hospitalizações entre os pacientes tratados com ferro intravenoso. Quando os pesquisadores analisaram hospitalizações e mortes cardiovasculares em conjunto, porém, a diferença entre os grupos não foi grande o suficiente para confirmar que o tratamento havia produzido esse benefício.⁵
Em 2022, outro estudo publicado no The Lancet, com 1.137 pacientes de 70 hospitais do Reino Unido, encontrou um resultado parecido. O grupo que recebeu ferro intravenoso teve menos hospitalizações e mortes cardiovasculares, mas a diferença ainda não foi suficiente para afirmar com segurança que o tratamento reduziu esses eventos.⁶
O maior ensaio veio em 2023. Publicado no New England Journal of Medicine, reuniu 3.065 pacientes com deficiência de ferro e fração de ejeção ventricular esquerda de 40% ou menos. A fração de ejeção indica quanto sangue o ventrículo esquerdo consegue expulsar a cada contração.
O estudo analisou em conjunto mortes, hospitalizações e capacidade de caminhar. Os resultados foram ligeiramente melhores no grupo tratado, mas a diferença ficou abaixo do limite mais rigoroso estabelecido pelos pesquisadores para considerar comprovado o benefício do tratamento.⁷
A leitura dos estudos depende, portanto, do resultado que está sendo observado. Ensaios menores mostraram melhora de sintomas, capacidade física e qualidade de vida.²˒³ Nos estudos maiores, há sinais de que o ferro intravenoso pode reduzir hospitalizações, mas ainda não há evidência consistente de redução de mortalidade.⁵⁻⁷
Os trabalhos também têm limitações. Incluíram pacientes com características diferentes e não mediram exatamente os mesmos resultados. No ensaio de 2023, parte importante do acompanhamento ocorreu durante a pandemia de Covid-19, houve dados faltantes no teste de caminhada e algumas terapias hoje usadas no tratamento da insuficiência cardíaca ainda eram pouco frequentes.⁷
Quem pode se beneficiar da reposição de ferro
A evidência disponível se concentra principalmente em pacientes com insuficiência cardíaca, sintomas, redução da função de bombeamento do coração e deficiência de ferro confirmada por exames.²⁻⁷
Isso não significa que toda pessoa com ferritina ou saturação de transferrina alteradas precise receber ferro na veia. É preciso considerar os sintomas, a função cardíaca, os demais exames e, principalmente, investigar a causa da deficiência.
Também não se deve transportar esses resultados para suplementos orais. No estudo que testou comprimidos em pacientes com esse perfil, a reposição não melhorou a capacidade de exercício.⁴
Uma hemoglobina normal, portanto, não encerra a investigação. A deficiência de ferro pode estar presente antes mesmo de aparecer anemia e, em determinados pacientes, identificá-la ajuda a compreender melhor sintomas que poderiam ser atribuídos apenas à doença cardíaca.
O que os estudos ainda tentam definir com maior precisão é quem mais se beneficia do tratamento e quais resultados podem realmente ser modificados pela reposição de ferro.
- ¹ Klip IT, Comin-Colet J, Voors AA, et al. Iron deficiency in chronic heart failure: an international pooled analysis. American Heart Journal. 2013;165(4):575-582.e3.
https://doi.org/10.1016/j.ahj.2013.01.017 - ² Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G, et al. Ferric Carboxymaltose in Patients with Heart Failure and Iron Deficiency. New England Journal of Medicine. 2009;361(25):2436-2448.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa0908355 - ³ Ponikowski P, van Veldhuisen DJ, Comin-Colet J, et al. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. European Heart Journal. 2015;36(11):657-668.
https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu385 - ⁴ Lewis GD, Malhotra R, Hernandez AF, et al. Effect of Oral Iron Repletion on Exercise Capacity in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction and Iron Deficiency: The IRONOUT HF Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;317(19):1958-1966.
https://doi.org/10.1001/jama.2017.5427 - ⁵ Ponikowski P, Kirwan BA, Anker SD, et al. Ferric carboxymaltose for iron deficiency at discharge after acute heart failure: a multicentre, double-blind, randomised, controlled trial. The Lancet. 2020;396(10266):1895-1904.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32339-4 - ⁶ Kalra PR, Cleland JGF, Petrie MC, et al. Intravenous ferric derisomaltose in patients with heart failure and iron deficiency in the UK: an investigator-initiated, prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint trial. The Lancet. 2022;400(10369):2199-2209.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02083-9 - ⁷ Mentz RJ, Garg J, Rockhold FW, et al. Ferric Carboxymaltose in Heart Failure with Iron Deficiency. New England Journal of Medicine. 2023;389:975-986.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2304968
